На наш взгляд, прежде чем излагать отдельные проблемы нарушения обмена глюкозы у новорожденных, необходимо коротко остановиться на постановке проблемы в целом, на тех общих принципах, лежащих в основе ее разработки.

Глюкоза крови является одним из компонентов внутренней среды организма и концентрация ее в крови поддерживается на относительно постоянном уровне. Из этого совершенно ясно, что обсуждаемая проблема неразрывно связана с учением о постоянстве внутренней среды организма. Мы считаем долгом, в своей работе упомянуть об ученом, так много сделавшим для изучения постоянства внутренней среды, потому что, нам кажется, что любой врач обязательно должен помнить и почитать основоположников медицины, так как «без прошлого, нет будущего».

Как известно, основоположником о постоянстве внутренней среды организма является Клод Бернар. В наиболее четком и ясном виде положения своего учения он сформулировал в 1878 году, и вот уже более 125 лет различные научные школы разрабатывают проблемы, впервые сформулированные эти великим физиологом. Некоторые из этих проблем, затронутые в данной статье, следующие: 1) К. Бернар впервые установил происхождение глюкозы крови. Он доказал, что глюкоза крови происходит из печени. 2) Он установил, что в печени глюкоза скапливается и превращается в гликоген, а при недостаточном содержании сахара в крови гликоген печени снова превращается в глюкозу. 3) Он впервые высказал мысль о ферментативном характере расщепления углеводов, о наличии фермента, быстро разрушающего сахар крови и молочную кислоту, о том, что этот фермент встречается и в мышцах, в печени, особенно же много его в эмбриональной ткани.

Хотелось бы обратить внимание, что в отличие, от гипотермии, доказанный повреждающий эффект гипогликемии известен давно (Hartmann F.F. и Jaudon J.C., 1937; Miller H.C. и Ross R.A., 1940). Это тем более удивительно, что имеется много противоречий, касающихся определения и лечения неонатальных гипогликемий. Правда вначале гипогликемия была описана у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом.

В 1959 году М.Корнблат описал 8 детей, рожденных от матерей с гестозами, у которых клинические признаки (апноэ, цианоз, кома, судороги) были связаны с уменьшением концентрации глюкозы и были купированы внутривенной ее инфузией. Кроме того, в последствии у двух детей из этой группы развились тяжелые неврологические нарушения, а один ребенок погиб. Эти наблюдения послужили толчком к многочисленным исследованиям, целью которых являлось выявление критического уровня глюкозы и частоты гипогликемий.

Определение. В доступных литературных источникам встречаются разночтения, касающиеся, прежде всего вопроса, что считать гипогликемией. Так, например, в наиболее полном и популярном руководстве в России «Неонатология» Н.П.Шабалова (2004) критерием гипогликемии считается уровень глюкозы менее 2,2 ммоль/л в любые сутки жизни.

Нам не встретилось результатов значительных исследований в нашей стране, посвященных данному вопросу. Хотя в доступных зарубежных источниках, прежде всего в обзорах литературы и монографиях, также имеются указания на разные концентрации глюкозы крови у новорожденных, которые разные авторы считают за гипогликемию, но, в отличии от России, проводятся значительные исследования по этому вопросу.

Мы при изложении данного вопроса будем опираться на критерии гипогликемии, предложенные экспертами ВОЗ в 1997 году, и вот почему. Противоречивость мнений, касающихся вопроса об уровне нормогликемии связано, на наш взгляд, с использованием различных методов для определения «безопасного» уровня глюкозы. В основном указываются 4 метода, использованные разными исследователями: статистические, метаболические, нейрофизиологические и катамнестическая оценка нервнопсихического развития.

Что касается статистических методов, то большинство исследователей указывают, что на концентрацию глюкозы значительно влияют тип вскармливания, время прикладывания к груди, срок гестации и т.д.

До 80-х годов критерием гипогликемии служили данные, полученные Cornblath М. и Reisner S.H., опубликованные в 1965 году. Они предложили считать гипогликемией уровень глюкозы менее 1,67 ммоль/л (30 мг%) в первые 72 часа, а затем 2,2 ммоль/л (40 мг%), а у недоношенных детей при рождении – 1,1 ммоль/л (20 мг%). Затем, в середине-конце 80-х, основываясь на данных Lucas A. et al, 1981; Srinivasan G. et al., 1986; Heck L.J. и Erenburg A., 1987, гипогликемией стали считать уровень глюкозы менее 2,2 ммоль/л. Это произошло в силу целого ряда обстоятельств, в частности, в связи с использованием «бумажных полос» для определения концентрации глюкозы крови. «Порог чувствительности» указанных тестов начинается именно с концентрации 2,2 ммоль/л.

Примерно в то же время некоторые исследователи (Hawdon J.M. et al, 1992; Hawdon J.M. et al, 1995) предлагали определять гипогликемию, основываясь на метаболических показателях. Они исходили, из того положения, что если рассматривать глюкозу, как «первичный» метаболический субстрат, то за уровень гипогликемии, необходимо считать такую концентрацию глюкозы, при которой в крови начинает увеличиваться концентрация альтернативных источников энергии (кетоновых тел, лактата и т.д.). Концентрации глюкозы, предложенные эти авторами близки к тем, которые предлагали Cornblath М. и Reisner S.H.в 1965 году.

Следующие методы (нейрофизиологический и катамнестического неврологического исследования) начали использовать с конца 80-х годов. Наиболее крупные исследования провели Lucas A. et al в 1988. Исследование охватило 661 новорожденного ребенка. Дети наблюдались до 18 месяцев жизни. Произведена обширная статистическая обработка. В результате работы авторы пришли к мысли, что безопасным уровнем глюкозы у новорожденных детей необходимо считать уровень более 2,6 ммоль/л.

Комментируя эту работу, и в целом соглашаясь с выводами авторов, эксперты ВОЗ (1997) резюмируют: «Имеются недостаточные данные для того, чтобы определить безопасные уровни глюкозы для доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Даже если пороговый уровень глюкозы будет установлен, то это не будет являться показанием для начала лечения детей с бессимптомной гипогликемией, так не известны уровни альтернативных источников энергии (кетоновых тел, лактата, жирных кислот) для мозга. В случае симптоматической гипогликемии у новорожденных и уровне глюкозы менее 2,6 ммоль/л лечение должно быть начато как можно быстрее, так как этот уровень коррелирует с возникновением неврологических нарушений».

Частота встречаемости гипогликемии, определенной как уровень глюкозы менее 2,6 ммоль/л, у детей с различной патологией представлена в таблице 1.

Таблица 1. Частота гипогликемий у новорожденных при различной патологии (Graham J. Reynolds, 2000).

Примечание: Группа 1 – дети, перенесшие асфиксию; группа 2 – дети с сепсисом; группа 3 – дети с родовой травмой; группа 4 – дети с полицитемическим синдромом; группа 5 – рожденные от матерей с сахарным диабетом.

При интерпретации полученных данных необходимо учитывать некоторые моменты, которые могут искажать истинный уровень глюкозы: метод определения, место забора и сопутствующие состояния. Установлено, что артериальная кровь имеет более высокие концентрации глюкозы, чем венозная кровь. Если имеются нарушения микроциркуляции, то концентрация глюкозы в капиллярной крови может быть существенно изменена.

Известно, что уровень глюкозы в плазме крови в среднем на 18% выше, чем в цельной крови, поэтому величина гематокрита существенно влияет на этот показатель. Особенно это актуально для новорожденных, учитывая их склонность к полицитемии (Aynsley-Green А., 1991).

Гипербилирубинемия, повышение уровня мочевой кислоты и гемолиз также приводят к ложному занижению концентрации глюкозы, особенно если используются бумажные тесты (Fox R.E. и Redstone D., 1976), поэтому считают, что при их использовании имеется только 75 - 85% достоверных результатов и предпочтительнее использовать биохимические методы.

Имеются данные, подтверждаемые не всеми исследователи, что дети, находящиеся на грудном вскармливании, имеют более низкие концентрации глюкозы (в среднем 3,6 ммоль/л, диапазон колебаний 1,5-5,3 ммоль/л, по сравнению с новорожденными, находящимися на искусственном вскармливании (в среднем 4,0 ммоль/л, диапазон колебания 2,5-6,2) (R.Nicholl, 2003).

Частота. М. Корблант, определявший гипогликемию, как концентрацию глюкозы крови менее 30 мг% (1,67 ммоль/л) в первые 72 часа жизни, обнаружил ее у 4,4‰ всех живорожденных.

В 1971 году Lubchenco L.O. и Bard H., используя критерии М.Корбланта, выявили гипогликемии у новорожденных с большей частотой. Так они обнаружили, что если скрининг проводился в первые 6 часов жизни, то гипогликемия выявлялась у 11,4% всех живорожденных новорожденных. У недоношенных еще чаще (20,3%).

Что касается, работ последнего десятилетия, то, взяв за критерий уровень глюкозы 2,6 ммоль/л в первые 50 часов жизни, Anderson D.M. et al. (1993) обнаружили гипогликемию у 38% всех новорожденных. Особенно часто отмечена гипогликемия у охлажденных детей. Показано, что если ректальная температура у новорожденных ниже 35°С, то гипогликмия встречается у 57% детей.

Мы (Иванов Д.О., 2002) исследовали частоту гипогликемий у новорожденных с инфекционными заболеваниями (см.таблицу 2), исходя из критериев, используемых Н.П.Шабаловым (1995). Как видно из таблицы, она чаще встречается у недоношенных детей с гиперэргическим вариантом сепсиса.

Табл. 2. Частота нарушений обмена глюкозы у детей с инфекционной патологией.

Хорошо известно, что у плода примерно 50% всей энергетической потребности организма обеспечивает глюкоза. Еще половину – аминокислоты и лактат. Глюкоза трансплацентарно попадает к плоду по градиенту концентрации, так как уровень глюкозы в плазме крови плода в норме составляет примерно 70-80% от концентрации глюкозы в плазме матери.

Потребление глюкозы плодом достаточно высокое и составляет приблизительно 7 грамм на 1 килограмм веса в сутки или 5 мг/кг в минуту. Интересно, что указанная цифра примерно равна эндогенному образованию глюкозы после рождения. Установлено, что ферментативные системы, участвующие в глюконеогенезе и гликогенолизе, имеются в печени плода, но остаются в эмбриональный период неактивными, если не оказывают действие дополнительные факторы, например, голодание матери.

Хотя печень плода содержит в 3 раза больше гликогена, чем печень взрослого человека, при рождении печеночный гликоген составляет примерно всего 1% общих запасов энергии при рождении. Таким образом, плод практически целиком зависит от уровня глюкозы в крови матери, так как сам активно ее образовывать не может.

Инсулин не проходит трансплацентарно, и поэтому его уровень у плода не зависит от матери. -клетки поджелудочной железы плода только в последний триместр беременности становятся чувствительными к концентрации глюкозы. Именно в этот момент они заметно увеличиваются в объеме.

Инсулин стимулирует поступление глюкозы в мышечные и жировые клетки, особенно в последний триместр беременности, создавая запасы энергии к рождению ребенка.

Известно, что концентрация глюкозы у человека регулируется в намного более узком диапазоне, чем концентрация других источников энергии (лактат, пируват и т.д). Печень является основным местом синтеза эндогенной глюкозы, хотя при длительном голодании до 10% общей глюкозы могут образовываться в почках. Глюкоза в организме может образовываться двумя путями: во-первых, из гликогена (гликогенолиз), а во-вторых, синтезироваться из глицерола, лактата, пирувата, аминокислот, основной из которых в количественном отношении для синтеза глюкозы является аланин.

Гликоген также может синтезироваться двумя путями: из глюкозы или из других предшественников (лактата, пирувата, глицерола). Баланс между гликонеогенезом и гликогенолизом поддерживается с помощью ферментов: гликоген-синтетазой и фосфорелазой соответственно. Протеин-киназы, активируя повышение цАМФ в гепатоците, стимулируют активность печеночной фосфорилазы и инактивируют гликоген-синтетазу. Таким образом, повышение уровня цАМФ в гепатоците стимулирует гликогенолиз, а снижение – гликонеогенез.

Изменение уровня цАМФ в гепатоцитах зав